BEKEMV 300 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 30 ml

BEKEMV est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement de :

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

Les preuves du bénéfice clinique ont été démontrées chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents transfusionnels (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à l'eculizumab ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

BEKEMV est contre-indiqué chez les sujets présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Avant d'initier le traitement, il convient d'exclure la présence d'une IHF sur la base de critères cliniques adaptés à l'âge (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

BEKEMV est contre-indiqué chez les bébés et les enfants de moins de 2 ans en raison d'une possible intolérance héréditaire au fructose (IHF) non diagnostiquée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par BEKEMV ne doit pas être commencé chez les patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) :

• présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue ;
• sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination.

BEKEMV ne devrait pas affecter la composante aplasique de l'anémie des patients atteints d'HPN.

Infection à méningocoque

Du fait de son mécanisme d'action, l'utilisation de BEKEMV augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l'administration de BEKEMV à moins que le risque de retarder le traitement par BEKEMV soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par BEKEMV a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée pendant 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W 135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques pathogènes les plus courants. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé. Les patients doivent recevoir une vaccination conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l'HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN) ou une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée d'antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d'infections à méningocoque, graves ou d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par eculizumab. La septicémie est fréquente lors des infections à méningocoque chez les patients traités par eculizumab (voir rubrique Effets indésirables). Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d'infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent informer les patients des bénéfices et des risques liés au traitement par BEKEMV et leur remettre le guide d'information patient et la carte de surveillance patient (voir détails dans la notice).

Autres infections systémiques

Du fait de son mécanisme d'action, le traitement par BEKEMV doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. La sensibilité des patients aux infections, en particulier par Neisseria et des bactéries encapsulées, peut être augmentée. Des infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), y compris des infections à gonocoque disséminées, ont été rapportées.

Les patients doivent être informés des mentions figurant sur la notice qui leur est destinée pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients à propos de la prévention des infections à gonocoque.

Réactions à la perfusion

L'administration de BEKEMV peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Dans les études cliniques, 1 patient (0,9 %) atteint de Myasthénie acquise généralisée (MAg) a présenté une réaction à la perfusion ayant nécessité l'arrêt du traitement par eculizumab. Aucun patient atteint d'HPN ou de SHU atypique n'a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l'arrêt du traitement par eculizumab. L'administration de BEKEMV doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.

Immunogénicité

Des anticorps anti-eculizumab peuvent se développer pendant le traitement par eculizumab. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les événements indésirables n'a été observée.

Vaccination

Avant de débuter un traitement par BEKEMV, il est recommandé que les patients atteints d'HPN et de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d'administrer le traitement par BEKEMV à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par BEKEMV soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par BEKEMV a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu'à 2 semaines après la vaccination.

Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W 135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques les plus souvent pathogènes. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé (voir infection à méningocoque).

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à

Haemophilus influenzae et à pneumocoque, et conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d'âge.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l'HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN) et une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

Traitement anticoagulant

Le traitement par BEKEMV ne devrait pas modifier le traitement par anticoagulant.

Surveillance biologique dans l'HPN

Les patients atteints d'HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d'HPN sous BEKEMV doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).

Surveillance biologique dans le SHU atypique

La surveillance de la MAT des patients atteints de SHU atypique traités par BEKEMV doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).

Interruption du traitement chez les patients atteints d'HPN

Si les patients atteints d'HPN interrompent le traitement par BEKEMV, ils doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l'un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l'absence de dilution due à la transfusion), taux d'hémoglobine < 5 g/dL ou baisse du taux d'hémoglobine > 4 g/dL en une semaine ou moins ; angor, modification de l'état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par BEKEMV doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.

En cas d'apparition d'une hémolyse grave après l'arrêt du traitement par BEKEMV, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est > 50 % des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par BEKEMV. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d'HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par eculizumab. Aucune hémolyse grave n'a été observée.

Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique

Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l'interruption du traitement par eculizumab et jusqu'à 127 semaines. L'interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.

Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par eculizumab avec une période de suivi médiane de 24 semaines. Quinze (15) complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l'interruption du traitement, et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite d'eculizumab non conforme au schéma posologique approuvé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D'autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l'insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par eculizumab, 1 patient a progressé vers l'insuffisance rénale terminale.

Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par BEKEMV, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe ou symptôme de complications sévères de MAT. Après l'interruption du traitement par BEKEMV, la surveillance peut s'avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints du SHU atypique.

Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d'une de ces mesures : diminution du nombre de plaquettes d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous BEKEMV ; augmentation de la créatininémie d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous BEKEMV ; ou augmentation du taux de LDH sérique d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous BEKEMV ; ou (ii) l'un des signes suivants : modification de l'état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.

En cas d'apparition de complications sévères de MAT après l'interruption du traitement par BEKEMV, il doit être envisagé : une reprise du traitement par BEKEMV, un traitement symptomatique avec EP/PP, ou des mesures thérapeutiques appropriées selon l'organe concerné telles qu'une assistance rénale par dialyse, une assistance respiratoire par ventilation mécanique ou un traitement anticoagulant.

Éléments d'information

Tous les médecins ayant l'intention de prescrire BEKEMV doivent s'assurer qu'ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par BEKEMV, et leur remettre le guide d'information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu'en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d'une infection à méningocoque.

Excipients à effet notoire

Sorbitol

Chaque mL de ce médicament contient 50 mg de sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (HFI) ne doivent pas prendre ce médicament. Chez les patients HFI de plus de 2 ans, une aversion spontanée pour les aliments contenant du fructose se développe et peut être associée à l'apparition de symptômes (vomissements, troubles gastro-intestinaux, apathie, retard de taille et de poids). Par conséquent, un historique détaillé des symptômes de l'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant l'administration de BEKEMV. En cas d'administration accidentelle chez un patient pour lequel il existe une suspicion d'intolérance au fructose, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Une surveillance en soins intensifs doit être mise en place jusqu'à stabilisation du patient et normalisation de la glycémie (voir section 4.3).

Le diagnostic d'IHF n'est pas systématique chez les bébés et les enfants (de moins de 2 ans). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et sont contre-indiqués dans cette population (voir sections 4.2 et 4.3).

Sodium

Les flacons BEKEMV contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement « sans sodium ». Lors de la dilution avec une solution de glucose à 5 %, le médicament est essentiellement « sans sodium ».

Lorsqu'il est dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ce médicament contient 0,34 g de sodium pour 180 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 17,0 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Lorsqu'il est dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium 4,5 mg/mL (0,45 %), ce médicament contient 0,18 g de sodium pour 180 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 9,0 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Polysorbate 80

Ce médicament contient 3,0 mg de polysorbate 80 par flacon (flacon de 30 mL) ce qui équivaut à 0,3 mg/kg ou moins à la dose maximale pour les patients adultes et les patients pédiatriques dont le poids corporel est supérieur à 10 kg, et équivaut à 0,6 mg/kg ou moins à la dose maximale pour les patients pédiatriques dont le poids corporel est compris entre 5 et < 10 kg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité ont été obtenues à partir de 33 études cliniques qui ont inclus 1 555 patients exposés à l'eculizumab dans des populations de patients atteints de différentes pathologies médiées par le complément, dont l'HPN, le SHU atypique, la myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire et la maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD). La céphalée était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (survenant principalement pendant la phase initiale du traitement) et les infections à méningocoque étaient l'effet indésirable le plus grave.

Tableau des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans le cadre de la notification spontanée et dans les études cliniques terminées menées avec l'eculizumab, incluant des études dans l'HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD. Les effets indésirables rapportés comme très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) sous eculizumab sont répertoriés par classe de système d'organe et terme préférentiel (TP). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques menées avec l'eculizumab, incluant des patients atteints d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD, ainsi qu'après la commercialisation

Études incluses : asthme (C07-002), aHUS(C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosite (C99-006), MAg réfractaire (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), maladie du spectre de la neuromyélite optique (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), HPN (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-

007), PR (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), SHU à STEC (C11-001), LED (C97-002).

MedDRA version 26.1.

* Voir « Description de certains effets indésirables ».

^a Le terme « abcès » inclut le groupe de termes préférentiels (TP) suivants : abcès de membre, abcès du côlon, abcès rénal, abcès sous-cutané, abcès dentaire, abcès hépatique, abcès périrectal, abcès rectal. ^b Le terme « infection méningococcique » inclut le groupe de termes préférentiels (TP) suivants : infection méningococcique, sepsis méningococcique, méningite méningococcique. ^c Effets indésirables identifiés après la commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Dans toutes les études cliniques, l'effet indésirable le plus grave était le sepsis à méningococcique, qui est une forme fréquente des infections méningococciques chez les patients traités par eculizumab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). D'autres cas d'infections par Neisseria sp. ont été rapportés, y compris des cas de sepsis à Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria sp (espèce non précisée).

Des anticorps dirigés contre l'eculizumab ont été détectés chez des patients atteints d'HPN et de SHU atypique. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d'immunogénicité.

Des cas d'hémolyse ont été rapportés lors d'omission ou de retard de dose d'eculizumab dans les études cliniques dans l'HPN (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas de complications de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés lors d'omission ou de retard de la perfusion d'eculizumab dans les études cliniques dans le SHU atypique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents atteints d'HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l'étude pédiatrique M07-005, le profil de sécurité apparaît similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d'HPN. L'effet indésirable le plus fréquent reporté dans la population pédiatrique était la céphalée.

Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études SHU atypique C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité a semblé similaire à celui observé chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d'âge pédiatriques semble similaire.

Autres populations particulières

Population âgée

Dans l'ensemble, il n'a pas été rapporté de différences en termes de sécurité entre les patients atteints de MAg réfractaire âgés (≥ 65 ans) et plus jeunes (< 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients atteints d'autres pathologies

Données de sécurité provenant d'autres études cliniques

Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 12 études cliniques achevées incluant 934 patients exposés à l'eculizumab et qui ont été menées dans d'autres pathologies que l'HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou la NMOSD. Un patient non vacciné ayant un diagnostic de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l'HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou la NMOSD étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire ou de NMOSD (voir tableau 1 audessus). Aucun effet indésirable spécifique n'a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT de débuter le traitement, vérifier que les patients aient été vaccinés contre Neisseria meningitidis au moins 2 semaines avant l'initiation du traitement. Si le délai est inférieur à 2 semaines entre la vaccination et l'instauration du traitement, donner une antibioprophylaxie appropriée pendant les 2 semaines suivant la vaccination.

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenzae et à pneumocoque.

En cas de vaccination, les patients doivent être étroitement suivis pour surveiller les symptômes de leur maladie.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :
- Signe précoce d'infection à méningocoque, examiner immédiatement en cas de suspicion d'infection et traiter par une antibiothérapie appropriée si nécessaire.
- Signes et symptômes d'infections potentiellement graves.
- Signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). 

- Pendant l'heure qui suit la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l'administration de ce médicament, la perfusion peut être ralentie ou interrompue.

INTERRUPTION DU TRAITEMENT :
- SURVEILLER tout signe d'hémolyse intravasculaire grave pendant au moins 8 semaines. Cela est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l'un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l'absence de dilution due à la transfusion), taux d'hémoglobine < 5 g/dL ou baisse du taux d'hémoglobine > 4 g/dL en une semaine ou moins ; angor, modification de l'état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose.

INFORMER les patientes en âge de procréer d'UTILISER une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d'eculizumab.

L'utilisation d'une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d'eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas d'études bien contrôlées menées chez des femmes enceintes traitées par l'eculizumab. Les données limitées sur l'exposition à l'eculizumab pendant la grossesse (moins de 300 grossesses) indiquent qu'il n'y a pas de risque accru de malformations fœtales ou de toxicité fœtale/néonatale.

Cependant, du fait de l'absence d'études bien contrôlées, des incertitudes persistent. Par conséquent, chez la femme enceinte, il est recommandé d'évaluer les bénéfices et risques individuels avant le début du traitement par l'eculizumab et pendant le traitement. Si ce traitement est considéré comme nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du fœtus conformément aux recommandations locales est recommandée.

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec l'eculizumab (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l'eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, BEKEMV ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est clairement nécessaire.

Allaitement

Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu car les données limitées disponibles suggèrent que l'eculizumab n'est pas excrété dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l'eculizumab de la mère et des éventuels effets indésirables de l'eculizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune étude spécifique des effets de l'eculizumab sur la fertilité n'a été réalisée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Du fait de l'effet inhibiteur potentiel de l'eculizumab sur la cytotoxicité dépendante du complément induite par le rituximab, l'eculizumab peut diminuer les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab.

Il a été démontré que le traitement par échange plasmatique (EP), plasmaphérèse (PP) ou transfusion de plasma frais congelé (PFC) diminue les concentrations sériques de l'eculizumab. Une dose supplémentaire d'eculizumab est nécessaire dans ce contexte. Pour les recommandations en cas de traitement concomitant par EP, PP ou PFC, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

L'utilisation concomitante d'eculizumab et d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut réduire l'efficacité de l'eculizumab. Les patients doivent être étroitement surveillés afin que toute diminution de l'efficacité de l'eculizumab puisse être détectée.

L'administration concomitante d'eculizumab et d'inhibiteurs du récepteur FcRn (neonatal Fc receptor - récepteur néonatal du fragment Fc des immunoglobulines) peut entraîner une diminution des expositions systémiques et diminuer l'efficacité de l'eculizumab. Les patients doivent être étroitement surveillés afin que toute diminution de l'efficacité de l'eculizumab puisse être détectée.

BEKEMV doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques et rénaux.

La perfusion à domicile peut être envisagée pour les patients ayant bien toléré les perfusions administrées en milieu hospitalier. La décision d'un patient de recevoir les perfusions à domicile doit être prise après une évaluation par le médecin traitant et sur recommandation de celui-ci. Les perfusions à domicile doivent être administrées par un professionnel de santé qualifié.

Posologie

HPN chez les adultes

La posologie dans l'HPN chez les patients adultes (≥ 18 ans) comporte une phase initiale de

4 semaines, suivie d'une phase d'entretien :

• Phase initiale : 600 mg de BEKEMV administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) chaque semaine pendant les 4 premières semaines.
• Phase d'entretien : 900 mg de BEKEMV administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) à la cinquième semaine, suivie de 900 mg de BEKEMV administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) tous les 14 jours ± 2 jours (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

SHU atypique chez les adultes

La posologie dans le SHU atypique chez l'adulte (≥ 18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines suivie d'une phase d'entretien :

• Phase initiale : 900 mg de BEKEMV administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) chaque semaine pendant les 4 premières semaines.
• Phase d'entretien : 1 200 mg de BEKEMV administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) à la cinquième semaine, suivie de 1 200 mg de BEKEMV administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) tous les

14 jours ± 2 jours (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique, dans l'HPN et le SHU atypique

Les patients pédiatriques atteints d'HPN et de SHU atypique, avec un poids corporel ≥ 40 kg, sont traités aux posologies respectivement recommandées chez l'adulte.

BEKEMV est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir rubrique Contre-indications).

Pour les patients pédiatriques atteints d'HPN et de SHU atypique de plus de 2 ans et avec un poids corporel inférieur à 40 kg, le schéma posologique de BEKEMV est :

Eculizumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'HPN dont le poids est inférieur à 40 kg. La posologie d'eculizumab à utiliser chez les patients pédiatriques atteints d'HPN pesant moins de 40 kg est identique à la posologie déterminée en fonction du poids recommandée chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique. Selon les données pharmacocinétiques (PK) / pharmacodynamiques (PD) disponibles chez les patients atteints de SHU atypique et d'HPN traités par eculizumab, ce schéma posologique en fonction du poids chez les patients pédiatriques devrait induire un profil d'efficacité et de sécurité comparable à celui observé chez les adultes.

Des doses supplémentaires de BEKEMV sont nécessaires en cas de PP/d'EP/PFC (plasmaphérèse ou échange plasmatique, ou transfusion de plasma frais congelé) concomitants, comme indiqué ci-dessous.

Abréviations : PP/EP/PFC = plasmaphérèse/échange plasmatique/transfusion de plasma frais congelé.

Surveillance du traitement

La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Surveillance biologique dans le SHU atypique).

Il est recommandé de poursuivre le traitement par BEKEMV durant toute la vie du patient, à moins que l'interruption de BEKEMV ne soit cliniquement justifiée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières

Sujets âgés

BEKEMV peut être administré à des patients de 65 ans ou plus. Aucun élément n'indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l'administration du traitement aux personnes âgées, bien que l'expérience avec l'eculizumab chez ce type de patients soit encore limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de BEKEMV n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

BEKEMV ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus. BEKEMV ne doit être administré qu'en perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

La solution diluée de BEKEMV doit être administrée par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes) chez les adultes et de 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans en utilisant une perfusion par gravité, un pousse-seringue ou une pompe volumétrique. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution diluée de BEKEMV de la lumière pendant son administration au patient.

Les patients doivent être surveillés pendant l'heure qui suit la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l'administration de BEKEMV, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de perfusion ne peut dépasser deux heures chez l'adulte et quatre heures chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.

Les données de sécurité concernant les perfusions à domicile sont limitées. Des précautions supplémentaires au domicile sont recommandées, comme la disponibilité d'un traitement d'urgence pour les réactions à la perfusion ou l'anaphylaxie.

Les réactions à la perfusion sont décrites dans les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables.

Durée de conservation :

3 ans

Après dilution, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée dans les conditions suivantes :

• Poches en polyoléfine pour perfusion IV : 14 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis jusqu'à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante
• Poches en PVC pour perfusion IV : 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les délais et conditions de conservation avant administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Les flacons de BEKEMV dans leur emballage extérieur d'origine peuvent être retirés du réfrigérateur pendant une période unique de 7 jours au maximum. À la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs du complément, Code ATC : L04AJ01

BEKEMV est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments ; www.ema.europa.eu.

BEKEMV est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG_2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l'activation de la voie terminale du complément. L'anticorps BEKEMV contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. BEKEMV est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d'environ 148 kDa.

BEKEMV est produit dans une lignée cellulaire CHO et purifié par chromatographie d'affinité et d'échanges d'ions. Le procédé de fabrication de la substance active vrac comprend également des étapes spécifiques d'inactivation et de suppression virale.

Mécanisme d'action

L'eculizumab, la substance active de BEKEMV, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-

9. L'eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l'opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.

Chez les patients atteints d'HPN, BEKEMV inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l'hémolyse intravasculaire induite.

Chez la majorité des patients atteints d'HPN, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ

35 microgrammes/mL suffisent à une inhibition presque complète de l'hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.

Dans l'HPN, l'administration chronique de BEKEMV a conduit à une réduction rapide et durable de l'activité hémolytique induite par le complément.

Chez les patients atteints de SHU atypique, l'eculizumab inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et la MAT induite. Tous les patients traités par eculizumab à la posologie recommandée ont présenté une diminution rapide et durable de l'activité de la voie terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ 50 à 100 microgrammes/mL suffisent à une inhibition quasi complète de l'activité de la voie terminale du complément.

Dans le SHU atypique, l'administration chronique d'eculizumab conduit à une réduction rapide et durable de la MAT induite par le complément.

Efficacité et sécurité cliniques

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

La sécurité et l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d'une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d'HPN ont été également traités par eculizumab dans le cadre d'une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant le début du traitement par eculizumab. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l'étude. L'eculizumab a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes). Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d'HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l'histoire naturelle de l'HPN chez les patients non traités par eculizumab et pour caractériser l'évolution clinique des patients traités par eculizumab. Dans l'étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10 % de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont le nombre de plaquettes était d'au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe eculizumab (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d'observation initiale pour confirmer le besoin d'une transfusion de globules rouges et identifier la concentration d'hémoglobine (le point de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l'hémoglobine et de transfusion de chaque patient. Le point de référence de l'hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dL chez les patients symptomatiques et inférieur ou égal à 7 g/dL chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d'efficacité étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients conservant une concentration en hémoglobine supérieure au point de référence de l'hémoglobine et n'ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l'état de santé.

L'hémolyse était contrôlée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage de globules rouges HPN était contrôlé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques à l'état basal ont poursuivi ces médicaments. Les principales caractéristiques initiales étaient comparables (voir tableau 2).

Dans l'étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont la numération plaquettaire était d'au moins 30 000/microlitre ont reçu de l'eculizumab pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2. Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002

Dans l'étude TRIUMPH, les patients traités par eculizumab ont présenté une réduction significative (p < 0,001) de l'hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l'anémie comme l'indique l'augmentation de la stabilisation de l'hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (voir tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l'étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par eculizumab, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l'état de santé. En raison de la taille de l'échantillon et de la durée de l'étude, les effets de l'eculizumab sur les événements thromboemboliques n'ont pas pu être déterminés. Dans l'étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 inclus ont terminé l'étude (un patient est décédé des suites d'un événement thromboembolique). La baisse de l'hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s'est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l'épargne transfusionnelle, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (voir tableau 3).

Tableau 3. Résultats d'efficacité dans les études C04-001 et C04-002

* Les résultats de l'étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.

Des 195 patients provenant des études C04-001, C04-002 et des autres études initiales, les patients atteints d'HPN traités par eculizumab ont été inclus dans une étude d'extension à long terme (E05001). Tous les patients ont conservé une baisse de l'hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l'exposition à l'eculizumab comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par eculizumab a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Toutefois, ce résultat a été observé dans des essais cliniques non contrôlés.

Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d'évaluer l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5 × LSN) et la présence d'un ou plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s) à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), évènement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.

Dans le registre HPN, une réduction de l'hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par eculizumab. À 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de globules rouges et traités par l'eculizumab avaient des taux de LDH significativement (p < 0,001) réduits par rapport à l'inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/L ; voir tableau 4). De plus, 74 % des patients sans antécédents de transfusion et traités par eculizumab ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de

10 points ou plus).

Tableau 4. Résultats d'efficacité (Taux de LDH et score FACIT-fatigue) chez les patients atteints d'HPN sans antécédents transfusionnels dans l'étude M07-001

Le score FACIT-fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.

Syndrome hémolytique et urémique atypique

L'efficacité de l'eculizumab dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10-003) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.

L'étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de MAT avec un nombre de plaquettes ≤ 150 × 10⁹/L malgré une PP ou un EP/une transfusion de PFC, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale.

L'étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de MAT et recevant de façon chronique une PP ou un EP/ou une transfusion de PFC (≥ 1 PP ou EP/transfusion de PFC, toutes les deux semaines et sans dépasser trois PP ou EP/transfusions de PFC, par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l'administration de la première dose). La durée de traitement par eculizumab dans les deux études prospectives était de 26 semaines ; la majorité de ces patients a été incluse dans l'étude d'extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d'ADAMTS-13 supérieur à 5 %.

Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par eculizumab ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à deux semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab chez l'adulte et l'adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1 200 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis

1 200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l'étude. L'eculizumab a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d'une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d'administration en fonction du poids corporel (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les critères d'évaluation principaux portaient sur l'évolution des plaquettes par rapport à l'inclusion dans l'étude C08-002A/B et l'absence de signe de MAT dans l'étude C08-003A/B. Les critères d'évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d'interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, les modifications des taux de LDH, de la fonction rénale et de la qualité de vie. L'absence de signe de MAT a été définie par l'absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25 % du nombre de plaquettes par rapport à l'inclusion ; PP ou EP/transfusion de PFC ; mise sous dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d'une PP ou d'un EP/d'une transfusion de PFC ou de la mise sous dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation du nombre de plaquettes et des taux de LDH, maintenue lors d'au moins deux mesures consécutives et pendant au moins quatre semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d'au moins 25 % du taux sérique de créatinine, maintenues lors d'au moins deux mesures consécutives et pendant au moins quatre semaines. Les caractéristiques à l'inclusion sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B

Les patients atteints de SHU atypique de l'étude C08-002A/B ont reçu de l'eculizumab pendant au moins 26 semaines. À l'issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir de l'eculizumab dans l'étude d'extension. Dans l'étude SHU atypique C08-002A/B la durée médiane de traitement par eculizumab était d'environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).

Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément et une augmentation du nombre de plaquettes par rapport à l'inclusion ont été observées après l'instauration du traitement par eculizumab. La réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après le début du traitement par eculizumab. Le tableau 6 présente les résultats d'efficacité dans l'étude SHU atypique C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l'efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les deux années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, deux patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à la normalisation du taux de LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).  La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par eculizumab. Pour 4 des 5 patients qui avaient besoin de dialyse à l'entrée dans l'étude, il a été possible d'arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par eculizumab, et la mise sous dialyse a été nécessaire chez un patient. Une amélioration de la qualité de vie liée à l'état de santé a été observée chez les patients.

Dans l'étude SHU atypique C08-002A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont présenté une réponse équivalente au traitement par eculizumab.

Les patients atteints de SHU atypique de l'étude C08-003A/B ont reçu de l'eculizumab pendant au moins 26 semaines. À l'issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir de l'eculizumab dans l'étude d'extension. Dans l'étude SHU atypique C08-003A/B la durée médiane de traitement par eculizumab était d'environ 114 semaines (entre 26 et

129 semaines). Le tableau 6 présente les résultats d'efficacité dans l'étude SHU atypique C08003A/B. Dans l'étude SHU atypique C08-003A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont présenté une réponse équivalente au traitement par eculizumab. Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après le début du traitement par eculizumab. Tous les paramètres évaluant l'efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les deux années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n'a nécessité de mise sous dialyse pendant le traitement par eculizumab. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par eculizumab.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B

¹ Jusqu'à la date de gel des données (20 avril 2012)

² Étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulant l'érythropoïèse qui ont été arrêtés après l'instauration du traitement par eculizumab

³ Étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulant l'érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d'entre eux pendant le traitement par eculizumab.

L'étude SHU atypique C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir un nombre de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), présenter des signes d'hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir besoin de dialyse chronique. L'âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l'étude SHU atypique C10-004 avaient un taux d'ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. Cinquante-et-un pour cent (51 %) des patients avaient une mutation identifiée d'un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une PP ou un EP ou une transfusion de PFC avant l'instauration du traitement par eculizumab. Le tableau 7 résume les principales caractéristiques cliniques et caractéristiques liées à la maladie des patients à l'inclusion dans l'étude SHU atypique C10-004.

Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude clinique C10-004 dans le SHU atypique

Les patients de l'étude C10-004 dans le SHU atypique, ont reçu de l'eculizumab pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique.

Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément et une augmentation du nombre de plaquettes par rapport à l'inclusion ont été observées après la mise sous eculizumab. L'eculizumab a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l'augmentation du nombre moyen de plaquettes entre l'inclusion et la 26^e semaine. Dans l'étude C10-004, le nombre moyen (± ET) de plaquettes a augmenté de 119 ± 66 × 10⁹/L à l'inclusion à 200 ± 84 × 10⁹/L à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen (± ET) de plaquettes à la semaine 26 :

252 ± 70 × 10⁹/L). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par eculizumab. Vingt (20) des 24 patients qui avaient besoin d'un traitement par dialyse à l'inclusion ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par eculizumab. Le tableau 8 résume les résultats d'efficacité de l'étude C10-004 dans le SHU atypique.

Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'étude prospective C10-004 dans le SHU atypique

¹ Jusqu'à la date du gel des données (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par eculizumab de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines).

Un traitement à plus long terme par eculizumab (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d'améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par eculizumab au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m² par rapport à l'inclusion.

Population pédiatrique

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Dans l'étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d'HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par eculizumab.

Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l'hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu'une tendance à une amélioration globale de l'état général. L'efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d'HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d'HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (voir tableaux 3 et9).

Tableau 9. Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique HPN de l'étude M07-005

Syndrome hémolytique et urémique atypique

Dans l'étude C09-001r, un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) atteints de SHU atypique ont été traités par eculizumab. Quarante-sept pour cent (47 %) des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose d'eculizumab était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane entre l'épisode en cours de la MAT et la première dose d'eculizumab était d'1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par eculizumab était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n = 5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n = 10).

Dans l'ensemble, les résultats d'efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots SHU atypique C08-002 et C08-003 (tableau 6). Aucun des patients pédiatriques n'a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par eculizumab.

Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude C09-001r dans le SHU atypique

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations sévères de la MAT en cours de durée plus courte avant l'instauration du traitement, l'eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 10).

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations sévères de la MAT en cours de durée plus longue avant l'instauration du traitement, l'eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison de l'atteinte rénale irréversible préalable (tableau 11).

Tableau 11 : Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT

* Un patient a présenté une amélioration du DFGe après transplantation rénale.

Au total, 22 enfants et adolescents (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par eculizumab dans l'étude SHU atypique C10-003.

Dans l'étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d'hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale et une créatininémie ≥ 97^e percentile par rapport à l'âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L'âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l'étude C10-003 avaient un taux d'ADAMTS-13 audessus de 5 %. Cinquante pour cent (50 %) des patients avaient une mutation identifiée d'un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l'instauration du traitement par eculizumab. Le tableau 12 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l'inclusion dans l'étude SHU atypique C10-003.

Tableau 12 : Caractéristiques à l'inclusion des patients pédiatriques et adolescents inclus dans l'étude C10-003 dans le SHU atypique

Les patients de l'étude SHU atypique C10-003 ont reçu de l'eculizumab pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après le début du traitement par eculizumab. L'eculizumab a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l'augmentation du nombre moyen de plaquettes entre l'inclusion et la 26^e semaine. Le nombre moyen (± ET) de plaquettes a augmenté de 88 ± 42 × 10⁹/L à l'inclusion à 281 ± 123 × 10⁹/L à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen (± ET) de plaquette à la semaine 26 :

293 ± 106 × 10⁹/L). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par eculizumab. Neuf (9) des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l'inclusion n'en avaient plus besoin au cours du traitement par eculizumab à partir du Jour 15 de l'étude. Les réponses étaient similaires quel que soit l'âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l'étude SHU atypique C10003, les réponses au traitement par eculizumab étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des autoanticorps dirigés contre le facteur H.

Le tableau 13 résume les résultats d'efficacité de l'étude C10-003 menée chez des patients atteints de SHU atypique.

Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude prospective C10-003 dans le SHU atypique

¹ Jusqu'à la date du gel des données (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par eculizumab de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines).

Un traitement à plus long terme par eculizumab (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à

107 semaines) a été associé à un taux plus important d'améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par eculizumab au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m² par rapport à l'inclusion. Aucun patient n'a eu besoin d'une nouvelle dialyse sous eculizumab.

Pharmacocinétique et métabolisme de la substance active

Biotransformation

Les anticorps humains subissent une digestion endocytaire au niveau des cellules du système réticuloendothélial. L'eculizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n'a pas de métabolites actifs connus. Les anticorps humains sont majoritairement catabolisés par des enzymes lysosomales en petits peptides et acides aminés.

Élimination

Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer les voies d'excrétion/élimination hépatique, rénale, pulmonaire ou gastro-intestinale de l'eculizumab. Dans le rein sain, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration par leur taille.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Chez 40 patients atteints d'HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 mL/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 mL/kg, et la demi-vie d'élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. L'état d'équilibre est atteint en 4 semaines avec le schéma posologique recommandé pour le traitement de l'HPN dans la population adulte.

Chez les patients atteints d'HPN, l'activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d'eculizumab et le maintien de taux minimal ≥ 35 microgrammes/mL entraîne une inhibition quasi complète de l'activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d'HPN.

Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite avec un modèle standard à un compartiment sur les données pharmacocinétiques à doses répétées chez 37 patients atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée d'eculizumab dans les études C08-002 A/B et C08-003 A/B. Dans ce modèle, pour un patient atteint de SHU atypique pesant 70 kg, la clairance de l'eculizumab était de 0,0139 L/h et le volume de distribution de 5,6 L. La demi-vie d'élimination était de 297 heures (approximativement 12,4 jours).

La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses répétées chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée d'eculizumab dans l'étude SHU atypique C10-003. La clairance et le volume de distribution de l'eculizumab étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les valeurs de clairance de l'eculizumab chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10,4, 5.3 et 2,2 mL/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg ; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5,23, 2,76 et 1,21 L. La demi-vie d'élimination était presque inchangée, allant de 349 à 378 heures (approximativement 14,5 à 15,8 jours).

La clairance et la demi-vie de l'eculizumab ont été également évaluées lors d'échanges plasmatiques. Un échange plasmatique de 1 heure entraîne une réduction d'environ 50 % des concentrations d'eculizumab et la demi-vie d'élimination de l'eculizumab a été réduite à 52,4 heures. Des doses supplémentaires sont recommandées quand l'eculizumab est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une PP ou un EP ou une transfusion de PFC (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tous les patients atteints de SHU atypique traités par eculizumab, administré à la posologie recommandée, ont présenté une diminution rapide et durable de l'activité de la voie terminale du complément. Chez les patients atteints de SHU atypique, l'activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d'eculizumab ; le maintien d'une concentration résiduelle d'environ 50 à 100 microgrammes/mL entraîne une inhibition quasi complète de l'activité de la voie terminale du complément chez tous les patients atteints de SHU atypique.

Les paramètres pharmacocinétiques sont concordants dans les populations de patients atteints d'HPN et de SHU atypique.

L'activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0,5 microgramme/mL, est corrélée à l'inhibition quasi complète de l'activité de la voie terminale du complément chez les patients atteints d'HPN et de SHU atypique.

Populations particulières

Aucune étude dédiée n'a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de l'eculizumab chez des populations particulières de patients identifiées en fonction du sexe, de la race, de l'âge (gériatrique) ou par la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique.

Les analyses pharmacocinétiques (PK) de population effectuées sur les données collectées dans les études sur l'eculizumab ont montré que le sexe, l'origine ethnique, l'âge (gériatrique) ou la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'eculizumab.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'eculizumab a été évaluée dans l'étude M07-005 menée chez des patients pédiatriques atteints d'HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans) et dans les études C0-8002, C08-003, C09-001r et C10-003 menées chez des patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans). L'analyse PK de population a montré que dans l'HPN et le SHU atypique, le poids est une covariable significative, qui nécessite une adaptation de la posologie en fonction du poids chez les patients pédiatriques.

BEKEMV n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La spécificité de l'eculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée au cours de deux études in vitro.

La réactivité croisée tissulaire de l'eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L'expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux rapports publiés sur l'expression de cette protéine, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l'épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n'a été observée.

Il n'a pas été réalisé d'études de reproduction chez l'animal avec l'eculizumab en raison de l'absence d'activité pharmacologique chez les espèces non humaines.

Dans une étude de toxicité de 26 semaines réalisée chez la souris à l'aide d'un anticorps analogue dirigé contre la protéine C5 murine, le traitement n'a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L'activité hémolytique pendant la durée de l'étude était bloquée efficacement chez les souris mâle et femelle.

Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l'absence d'effets reprotoxiques suite à l'inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.

Lors d'une exposition maternelle à l'anticorps au cours de l'organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d'anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée de l'eculizumab chez l'homme, selon une comparaison de poids corporel) ; en revanche l'exposition n'a pas augmenté la perte de fœtus, ni le décès néonatal.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l'eculizumab.

Avant administration, la solution BEKEMV doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et un changement de coloration.

Instructions

La dilution doit être réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques notamment pour le respect de l'asepsie.

Prélever la quantité totale de BEKEMV du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion.

Diluer BEKEMV à la concentration finale de 5 mg/mL en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou une solution aqueuse de glucose à 5 %.

Le volume final de la solution diluée à 5 mg/mL est de 60 mL pour des doses de 300 mg, 120 mL pour des doses de 600 mg, 180 mL pour des doses de 900 mg et 240 mL pour des doses de 1 200 mg. La solution doit être limpide et incolore.

Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de s'assurer que le produit et le diluant sont bien mélangés.

Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration en l'exposant à température ambiante.

Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide à opalescente, incolore à légèrement jaune, de pH 5.2.

Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon en élastomère et d'un capuchon, de type flip-off, avec opercule en aluminium. Boîte d'un flacon.

L'eculizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG_2/4k) produit dans une lignée cellulaire CHO par la technique de l'ADN recombinant.

Un flacon de 30 mL contient 300 mg d'eculizumab (10 mg/mL).

Excipients à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 50 mg de sorbitol. Chaque flacon contient 1 500 mg de sorbitol. Chaque flacon contient 3,0 mg de polysorbate 80 (flacon de 30 mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide acétique

Hydroxyde de sodium

Édétate disodique (EDTA)

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80 (E433)

Eau pour préparations injectables